这段时间，【正分子】正在写“维生素D和免疫系统”系列，更希望这篇文章能被更多被流感、感冒困扰的人看到，多拯救几个无辜无知的生命。如果您没有看过“维生素D和免疫系统”系列，建议您 先看看 （上）（中）两篇：

快！用维生素D拯救你的冬天（上）

快！用维生素D拯救你的冬天（中）

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呼吸道感染是怎么一步步发展成败血症的？

当病毒进入呼吸道，在鼻咽喉处被免疫细胞拦截，此时表现为一般的炎症反应：鼻涕、咳嗽、发烧，我们称之为感冒。请注意，无论是感冒病毒、鼻病毒、新冠病毒或流感病毒，它们引发的症状、免疫反应和病情进展、都是一样的，区别只在于毒性轻重、引发炎症反应的能力不一样，因此，非要区分是流感（Flu）还是普通感冒（Cold），其实意义并不大。

如果病毒越过鼻咽部，在气管或支气管部位被免疫细胞拦截，此时引发炎症，我们称之为急性支气管炎（Acute bronchitis）。在肺部被拦截引发炎症，那就是肺炎（Pneumonia）。

到这里，很多朋友会认为，是我们的免疫系统干不过病毒， 病毒不断繁殖，而免疫系统败退，才会导致重症肺炎进一步发展成全身性败血症的。No No, 让我告诉你一个惊天大秘密：导致败血症的罪魁祸首，恰恰是失控的免疫系统！

当免疫细胞和病毒相遇时，他们不会单打独斗，而是会呼朋唤友，叫来更多的帮手上来打架。没有意识的细胞是怎么通讯的呢？通过分泌一种称为细胞因子的蛋白质。种类繁多的细胞因子有不同的功能，有的通知大丘脑的体温控制中心升高身体体温，以激活整个免疫系统的作战能力；有的通知其他的免疫细胞赶紧奔赴战场；有的通知成纤维细胞分泌胶原蛋白，将战场封堵住，...等等。整个过程，就类似于捅了一个马蜂窝，一只马蜂释放出信息素，然后整个蜂群全都发疯了开始攻击。

朋友们有没有想过一个问题，刚开始只是一个免疫细胞释放出细胞因子动员周围的免疫细胞，然后这些被动员的免疫细胞再次释放细胞因子动员更多的免疫细胞...如此往复，我们全身的免疫细胞都会被动员起来，如同被激怒的蜂群一样神挡杀神，佛挡杀佛。这可不就要了亲命了吗？

事实上这样的景象是真有可能存在的，大家可以了解一下急性过敏，基本上15分钟之内就可以肿成一个猪头，一小时内没有救治的话人就会噶掉。这就是免疫系统失控后对我们身体的伤害。我们的的免疫系统发起狂来就是这样可怕！

所幸这样的情景很少发生，因为我们身体里有一种特殊的淋巴细胞，称之为调节T细胞（Treg细胞），它们负责抑制非感染处的免疫系统激活，可以将免疫反应限制在感染部位，不会让整个身体成为焦土。所以调节T细胞对于抑制炎症反应非常重要，请大家记住这一点，后面还会讲到。

我们接着讲败血症。如果调节T细胞没有很好地将免疫反应局部化，接下来会发生什么？这时候全身的免疫系统都会调动起来，大量释放细胞因子，这在医学上有一个专门术语叫做细胞因子风暴(cytokine storm)。其中有一种最重要的细胞因子，叫做肿瘤坏死因子-α (TNF-α )。当它大量释放出来之后，就会有几种效应【1】：

• 促进全身发热，此时体温升高。
• 激活并延长免疫细胞的生命，让体内免疫细胞浓度增加以参与战斗（有很多免疫细胞的生命周期很短，比如中性粒细胞，只能存活6-24小时，但在TNF-α 的激发下，可以存活7天）
• 刺激血管内皮细胞诱导凝血，以阻碍血流将病原体扩散到全身；
• 刺激疤痕组织形成（成纤维细胞分泌胶原蛋白，把局部组织封锁起来防止扩散。这实际上也就是肺结节形成的原理）
• 过量TNF-a会触发正常组织细胞的凋亡（Apoptosis，一种受控制的细胞死亡过程），不然怎么叫“坏死因子”呢？【2】

当过多的TNF-α开始触发正常组织细胞凋亡时，细胞会皱起来，细胞间隙会打开，这时全身水分会进入各个器官和组织间隙，造成水肿和低血压，这是败血症的第一阶段。

继续发展下去，由于氧分子无法透过水层进入细胞，细胞被迫从有氧呼吸转变为无氧呼吸，这时组织中会大量堆积无氧呼吸的代谢产物——乳酸，从而造成代谢性酸中毒，这是败血症的第二阶段。

败血症的第三阶段，肠道免疫系统由于长时间缺氧而罢工，导致肠道中大量的共生菌开始透过肠道入侵。这时我们的免疫系统只剩下最后一招：凝血，来阻挡细菌进入血液，然而，这样做的结果，只需一两天人体就会耗尽血小板和凝血因子，最终病人会死于全身性器官不可抑制的弥漫性出血。

事实上，感染导致的重症和死亡大部分都是细胞因子风暴导致的败血症，并且病程发展极快、致死率极高。这次大S从出现感冒症状到抢救到去世，只有短短的五六天。

根据世界败血症症联盟统计，全世界每2.8秒就有一个人因脓毒症离世；如果不及时治疗，死亡率很高，脓毒性休克的死亡率在50-60％。

那么，有没有办法抑制败血症的发生，让感染者避免进ICU、保住性命呢？

通过以上感染引发败血症的机理，就很容易知道，阻止感染进展到败血症只有两个关键点：

1. 免疫组织能否在第一时间将感染局部化、并将病毒及时清除；
2. Treg细胞能否有效地抑制非感染处的免疫激活，防止形成细胞因子风暴。

用救火来比方的话，前者就是在火势还没有蔓延开的时候，尽快把小火苗扑灭。后者就是当火势起来之后，砍开隔离带、往树木上喷水，防止火势蔓延。

那么，谁可以承担救火队长的重任呢？让我们把聚光灯投向英雄主角——

维生素D能阻止感染恶化吗？

让我们先复习一下本系列上篇和中篇里面的知识点（没有读过的朋友先去看看）：

1. 维生素D是一种核激素。它可以由人体皮肤在特定波长的紫外线照射时产生，也可以经由食品补充。它和细胞核膜上的维生素D受体结合，进而影响和调节细胞核中的基因组表达（生产）或者不表达（停止生产）特定的功能蛋白质；
2. 人体大部分组织的细胞核上都有维生素D受体，免疫细胞则都有密集的维生素D受体。这意味着维生素D对于免疫系统有非常重要的影响。

本篇，我们就接着讲维生素D是如何调节免疫的。总结下来，维生素D可以：

• 促进抗菌肽（如防御素和LL-37肽）的生产。抗菌肽肽是由巨噬细胞、中性粒细胞分泌的天然抗生素，也是免疫的第一道防线，可以直接破坏病原体的细胞膜，从而杀死病原体；【3】
• 提高巨噬细胞的吞噬能力: 巨噬细胞是重要的先天免疫细胞，负责吞噬和清除病原体和细胞碎片，也是宿主免疫的第二道防线。维生素D 可以提高巨噬细胞的吞噬能力，使其更有效地清除入侵者。【4】
• 调节 CD8+T（细胞毒性T）细胞和 NKT（自然杀伤T） 细胞的增殖。这两种细胞都是适应性免疫系统面对病原体和癌细胞的一线战士，高浓度的维生素D可以增强他们的敏感性，更快速的反应【5】【6】
• 平衡Th1/Th2/Treg/Th17 反应: 维生素D 可以平衡和影响T 细胞的分化和功能。这个需要展开讲一下：

Th1/Th2/Treg/Th17，指的都是不同的T辅助细胞亚群。所有的幼稚T辅助细胞（Th0）发育成熟后，会根据接收到的不同细胞因子刺激，而分化成不同的T辅助细胞亚群，其中：

• Th1 （T辅助细胞1型）主要是针对可入侵病原体进行宿主防疫，一般介导猛烈的炎症；
• Th2 主要针对过敏源、寄生虫等；一般介导相对温和的过敏反应；
• Th17 主要针对自身免疫和伤口修复；
• Treg，之前介绍过了，主要是抑制免疫反应；
• Tfh 主要促进B细胞发育成熟并产生抗体。、

Th0相当于新兵蛋子，通过不同的训练过程，成长为不同的技术兵种，比如有的是步兵，有的是坦克兵，有的是工兵，有的是医疗兵等等。

在这个过程中，维生素D的浓度决定了T辅助细胞分化的方向和比例。简单来说，高浓度的维生素D会增加Th2和Treg，降低Th1和Th17。维生素D浓度低，则正好相反。 【7】 而我们又知道，Th1和Th17 都是促炎的，而Th2 和Treg都是抑制炎症的。因此，高浓度的维生素D水平，就能在提升免疫力的同时，还能够抑制免疫带来的炎症，从而阻断过度炎症向细胞因子风暴、向败血症的发展。

有时候，同在一个办公室的同事，一场流感下来，有的人啥事没有，咳都不会咳一嗓子；有的人要发烧咳嗽鼻涕好多天。还有的人，得住院打吊水，更严重的可能还要住进ICU。同样的病毒，不一样的结果，这里面区别在哪里呢？大家往往只会笼统的说，某某免疫力好，某某免疫力差。实际上，大部分情况下，可能只是大家身体里面维生素D浓度不一，导致遇到病毒时免疫系统的反应程度不同而已。

我们经常也会看到一些标注可以“提升免疫力”的营养补充剂，有时候医生也会建议我们打一些免疫球蛋白、胸腺肽之类的提升免疫力。坦率的说，维生素D是提升免疫力，尤其是冬季免疫力的最好途径，没有之一。原因很简单：维生素D就是我们人体免疫系统自带的那把钥匙，并且是一把打开免疫系统所有细胞，包括巨噬细胞、粒细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等等的钥匙。能有什么其他的钥匙会比人体自带的钥匙更好用吗？更何况，我们已经确切的知道，冬季流感高发的主要和确切原因之一，就是由于冬季的紫外线照射不足导致人群的维生素D水平普遍偏低？

更多的医学证据

说了这么多原理，最终还是得拿出临床数据来证明。这方面的证据可就多了，不胜枚举：

• 加拿大的家庭医生 格里·施瓦芬伯格给他的流感患者一次性注射50000IU维生素D，持续2-3天，患者的症状通常在48-72小时内消失。有意思的是，施瓦芬伯格指出：美国医学研究所建议的800IU每天的维生素D剂量是严重低估的，对于预防和治疗流感无效。【8】

• 日本学者浦岛光義等对334名学龄儿童进行了补充维生素D的随机对照实验，VD组每日补充1200IU维生素D（这个剂量坦率的说，即使对儿童来说都是比较低的），结果在补充VD的167名儿童中有18名（10.8%）患上甲流，补充安慰剂的儿童中有31名（18.6%）患上甲流。仅仅每天1200IU的VD补充，就将儿童的甲流患病率降低了42%。【9】

• 台湾学者对248名2-5岁儿童进行了为期1个月的VD补充随机对照实验，实验对象每日补充2000IU VD或安慰剂。结果发现在补充后6个月内，VD组比安慰剂组流感风险下降了84%。【10】

• 美国新泽西州针对医护人员等高危人群做了一项VD补充实验，255名医护人员每日补充5000IU VD，对照组是2827名医院工作的工人。结果是服用5000IU的组，将所有流感样疾病的发病率降低了73%。更有意思的是，实验期间，这255名医护人员无一人传染上新冠（对照组有），以至于无法做统计分析。【11】

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对于大家闻之色变的新冠，大剂量维生素D在早期预防、防重症、防死亡方面更是表现尤其出色，这方面的研究论文更多：

• 对26508名美国退伍军人的COVID-19医疗记录进行分析表明，感染Covid-19后，医疗程序中使用维生素D的组别，和未使用维生素D的组别相比，死亡率下降了49%。当维生素D和皮质醇联合使用时，死亡率下降更多（70%）【12】

• 对321名一线医护人员的随机对照试验表明，每天接受4000IU VD将Covid-19感染率降低了77%【13】

• 通过对8项研究的荟萃分析确定，低血清VD水平与Covid-19死亡率高度负相关，理论上将血清维生素D水平提高到50ng/ml可以实现0死亡率。【14】

• 一项针对76名Covid-19的入院患者临床对照研究表明，高剂量维生素D消除了98%的ICU风险，施用维生素D的患者无人死亡【15】

• 通过对欧洲 19 个国家人口平均维生素 D 水平与 COVID-19 死亡率的分析可以得知，与血清维生素 D 平均值大于 50 nmol/L的欧洲国家相比，维生素 D 平均值小于或等于 50 的欧洲国家的 COVID-19 死亡率是其2.15倍。【16】

......

证据太多，就不一一列举了，大家有兴趣，可以在Pubmed上用关键词“Vitamin D +Covid-19” 搜索，目前论文数量是2033篇，可见这方面的研究是非常多的。

参考文献

【1】维基百科：肿瘤坏死因子词条。https://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_necrosis_factor

【2】肠道炎症和癌症中的坏死性凋亡：新概念和治疗观点。《生物分子》 2020 年 10 月 10 日；10(10):1431. doi: 10.3390/biom10101431

【3】维生素 D-抗菌肽轴：感染期间保护性免疫与病理性炎症之间的十字路口。《免疫网络》2020 年 2 月 11 日；20(2):e12。doi: 10.4110/in.2020.20.e12

【4】维生素 D 通过 microRNA 和 mRNA 的调节网络增强巨噬细胞的免疫反应。《营养生物化学杂志》 第 109 卷，2022 年 11 月，https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2022.109105

【5】维生素 D 调节 CD8 T 细胞扩增和对感染的免疫记忆。《免疫学杂志》，第 192 卷，第 1 期_补充，2014 年 5 月 1 日

【6】维生素 D 和 1,25(OH) (2) D 对 T 细胞的调节，《营养素》 2015，7 （4），3011-3021；https: //doi.org/10.3390/nu7043011

【7】1,25(OH) (2D3)通过影响VDR/PLC-γ1/TGF-β1/通路诱导调节性T细胞(分化)。《分子免疫学》 第 91 卷，2017 年 11 月，第 156-164 页

【8】维生素 D 可治疗流感。《加拿大家庭医生》 2015 Jun;61(6):507.

【9】补充维生素 D 预防学龄儿童季节性流感 A 的随机试验。《美国临床营养杂志》2010年5月;91(5):1255-60。 doi: 10.3945/ajcn.2009.29094.

【10】一项关于补充维生素 D 预防儿童季节性流感和肠道病毒感染的随机试验。《微生物免疫感染杂志》2022年10月；55(5):803-811。

【11】每日补充 5000 IU 维生素 D3 可预防医护人员患流感样疾病：一项实用的随机临床试验。《营养素》2022 年 12 月 30 日；15(1):180。 doi: 10.3390/nu15010180。

【12】维生素 D 与皮质类固醇的相互作用：对 26,508 名 SARS-CoV-2 检测呈阳性的退伍军人的死亡情况分析。《国际环境研究与公共健康杂志》doi：10.3390/ijerph19010447

【13】维生素 D 补充剂对预防一线医护人员感染 COVID-19 的有效性和安全性。一项随机临床试验. 《医学研究文摘》 2022 Jun; 53(4): 423–430.

【14】COVID-19 死亡风险与维生素 D3 状态呈负相关，理论上 50 ng/mL 25(OH)D3 即可使死亡率接近于零：系统评价和荟萃分析的结果.《营养素》 2021 Oct; 13(10): 3596.

【15】骨化二醇治疗和最佳可用疗法与最佳可用疗法对 COVID-19 住院患者重症监护病房入院率和死亡率的影响：一项初步随机临床研究。《类固醇生物化学与分子生物学杂志》 2020年10月：203：105751

【16】欧洲 19 个国家人口平均维生素 D 水平与 COVID-19 死亡率。https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.11.21253361v2

【17】Long Covid, Short Magnesium. Open Access Library Journal 2022, Volume 9, e8736

【18】1,25-二羟基维生素 D3 受体的 DNA 结合域的锌结合特性，《生物化学》 1997年8月26日;36(34):10482-91。 doi: 10.1021/bi970561b

【19】硒、硒蛋白与病毒感染。《营养素》 2019 年 9 月 4 日；11(9):2101. doi: 10.3390/nu11