试管技术使用不当，权威期刊发出警示信号

今天想谈谈第二代试管婴儿，也就是单精子注射，大家知道我国的单精子注射比例吗？

根据2023年的一则新闻，我国卵胞浆内单精子注射技术使用率约为40%。

也就是说十个去生殖中心试管的人中，有四个要采用这项技术，但非常严重到不能受孕的男性不育人数真的有这么多么？

这其中有多少是有男性问题，但并不严重，或者女性卵子少，为了追求受精率采用的措施，亦或是想进行第三代胚胎检测做了单精子注射呢？

其实从相对数据上来看，我国的ICSI数据没有欧美国家的近70%以及中东国家90%以上那么严重，但绝对数量并不少。

真的ICSI更好么，学术界对此做了一系列研究，结果和大家想的完全不一样。

01更慢的发育速度、更差的胚胎质量、更多的退化率

单精子注射对于卵子来说毕竟是一个损伤，每一个损伤都需要修复的时间，而这对于胚胎质量来说却很关键，这不是我自己说的，而是来自于临床对照试验。

这个试验对136对夫妇的试管周期进行研究，这些患者取卵后采用两种不同的方式进行受精，比较受精结果即怀孕结果。

结果发现，体外受精产生的胚胎比ICSI产生的胚胎数量上要多，别忘了这个比较是针对同一个人的两种受精方式上的比较。

在胚胎移植的时候，经验丰富的胚胎医生选择的移植胚胎中，常规受精方式获得的胚胎数量高于ICSI方式的胚胎。

研究者认为，传统体外受精衍生胚胎和ICSI衍生胚胎在胚胎囊发育阶段的发育速度上存在显著差异。

这就解释了在136个体外受精/ICSI周期中移植的体外受精衍生胚胎数量明显多的原因。

那么对于因男性少弱精问题而进行试管的夫妻是否ICSI会比传统试管效果更好呢？我们来看一个针对51对因男性问题试管夫妻的研究。

他们也是同时使用两种受精方式进行的试验，结果发现，两种受精方式受精率是相似的。

但是，相对于ICSI，常规体外受精组中培养到第5/6天的囊胚比例明显更高（43.7%与55.0%），优质囊胚的比例也更高（19.8%与29.2%）。

另外这个研究还发现，更多的卵母细胞在ICSI后退化（11.7%与4.3%），说明单精子注射对卵子质量造成了一定程度的损伤。

以上两个研究告诉我们，当精子形态没有严重受损，轻度或中度少弱精时，最好使用常规体外受精来受精，而不是ICSI。

ICSI用来作为常规体外受精后的补救措施更为恰当，常规体外受精的主要优势体现在于提高囊胚率和胚胎质量。

02高龄卵少使用ICSI没有发现优势

我们都知道随着女性进入35岁，生殖能力迅速下降，即便促排获卵数也会相对要少，40岁试管成功率断崖式下滑。

面对这个情况，很多姐妹倾向于使用ICSI，希望这样能提升可用胚胎数量，对怀孕率也起到保障，事实真的如此吗?

我们来看一个专门针对40岁以上女士的研究，这项研究要求她们的另一半精子参数正常。

共有745名女性被纳入研究，其中，490名女性接受了ICSI，255名女性接受了常规体外受精，女性在卵巢刺激开始时必须年满40岁。

结果发现，两组患者取卵数量相似（7.2与6.5），但是与ICSI组相比，传统的体外受精组形成的胚胎数量更高（4.48与3.66）。

此外，常规体外受精组囊胚阶段移植的胚胎周期更多（36%与26%）和可用于冷冻保存的胚胎周期更多（26.4与19.7%）。

从妊娠结果来看，种植率（64对67%）和种植失败（9.0对9.7%）相似，在控制混杂因素的逻辑回归分析后，两组之间的活产率相似（11.9对9.6%）。

所以，研究者认为针对超高龄、卵子少的女性来说，ICSI并没有显示出相比传统体外受精的优势。

有些指标虽然没有达到统计学意义，但是传统体外受精结果可能更好。

03ICSI所生子代先天性畸形风险增加

在自然怀孕过程中，受精发生在体内，受精过程发生在输卵管中。

在精子核释放到卵母细胞细胞质之前，精子会经历这样的生理过程：包括自然精子选择、电容、杂质体反应和膜融合。

但是有了ICSI，所有这些流程都被省略掉了，精子直接进入卵子，这会给受精后的胚胎带来哪些变化呢，我们来看一个对相关文献的meta分析。

有研究从大约100名不孕男性那里获得的DNA，并报告了14.4%的患者的父系甲基化破坏，20.6%的患者的母体印迹异常。

这些有缺陷的样本大多是患有少弱精子症的男性，作者得出结论，来自不孕不育患者的精子可能更有可能将不正确的印记传递给后代。

ICSI可以克服上述情况下的不孕症，但无法消除将异常精子基因组和表观基因组转移到胚胎的风险。

然而，一些研究表明，与胚胎相比，胎盘更容易受到表观遗传学改变，因此可以作为测量影响胚胎的早期表观遗传学改变的替代品。

例如，据报道，与自然受孕儿童相比，ICSI儿童，而不是体外受精的儿童，在某些基因点位上存在全球性差异。

特定印迹基因的表观遗传失调可能会增加ICSI治疗后受孕婴儿患疾病的风险。

总之，有限的证据表明，与自然受孕儿童相比，ICSI程序后出生的婴儿患先天性畸形、染色体异常和生殖激素特征改变的风险更高。

04三代试管一定要做ICSI？

导致ICSI数据升高的一个非常重要的原因是，需要进行第三代试管的人群增加。

如果夫妻双方高龄或者有单基因遗传病、染色体异常等需要进行第三代试管进行胚胎筛选时，很多指南要求只能进行ICSI才能进行胚胎筛选。

ASRM、SART、欧洲人类生殖和胚胎学学会以及PGD国际学会（ESHRE/PGDIS）在PGT周期中特别推荐单精子注射，无论精液参数如何。

选择ICSI的理由是为了尽量减少附着在透明区的精子所代表的任何父性污染，在单精子注射之前从颗粒细胞中取出卵母细胞可以防止任何母体污染。

然而最近几年的一些研究否认了这个作法，认为常规体外受精和ICSI可以获得相似的效果，大家跟我一起来看相关研究。

这个研究中包括了927个周期，并分为三组：

一个常规体外受精组计数n = 315周期（其中所有卵母细胞只经过IVF）；

一个ICSI组计数n = 565周期（其中所有卵母细胞都经过ICSI）；

一个混合组计数n = 47周期（其中卵母细胞分别经历了-IVF和ICSI两种受精方式）。

在受精率和每个受精卵母细胞接受活检的胚胎百分比方面，研究者发现接受IVF和ICSI的卵母细胞之间的可比结果。

也就是说常规体外受精和ICSI受精获得的胚胎都可以接受第三代胚胎活检，它们的数量是可比的。

该研究报告了常规体外受精或ICSI后，父亲对异常胚胎的贡献百分比没有显著差异，洗涤介质样品的污染率也没有显著差异。

作者认为ICSI在确保降低附着在透明区或胚胎细胞内非脱凝精子的外来精子污染风险方面并不优于传统体外受精。

这就推翻了各大指南对于第三代试管婴儿的前提必须是单精子注射（ICSI）的论据。

解决同一问题的其他已发表研究表明，在PGT-M周期或FISH中进行常规体外受精或ICSI会导致相同的整倍体率。

综上所述，这些观察结果表明，与常规体外受精相比，ICSI并不能确保更低的外源性DNA污染，常规体外受精可用于所有以非男性因素不孕不育为特征的PGT周期。

05院士顶刊证实ICSI不能提高活产率

这是一项来自全国十个生殖中心的多中心、开放、随机对照试验，比较常规体外受精技术和ICSI技术在非严重男性不孕患者中的治疗效果。

非严重男性因素也就是轻中度少弱精患者，会不会降低受精率，乃至影响治疗的成功率？

反之，ICSI的扩大使用是否会影响子代安全性？这些正是引起医生担心、患者不放心的关键所在。

针对这一重要的临床问题，北医三院乔杰院士联手浙江大学黄荷凤院士进行了这项研究，结果发表在全球顶刊《柳叶刀》在线上。

研究结果发现，ICSI治疗组和常规IVF治疗组的第一次移植后活产率分别为33.8%和36.6%，两组之间差异无显著性。

两组之间在次要结局指标上的比较结果发现：与常规IVF治疗组相比，ICSI治疗组的D3可利用胚胎数较少、移植率较低；

在受精率、受精失败率、流产率、早产率、低出生体重率等其它次要结局指标上，两组之间差异均无显著性。

在随机后12个月内进行胚胎移植的所有研究对象中，ICSI治疗组的累积活产率（44.5%）低于常规IVF治疗组（50.9%）。

持续随访观察至2023年8月31日，ICSI治疗组的累积活产率（46.7%）仍低于常规IVF治疗组（52.6%）。

研究结果证实：在非严重男性因素不孕患者中，与常规IVF技术相比，ICSI技术不能提高第一次移植后的活产率.

另外研究还发现，ICSI技术获得的可利用胚胎数较少、移植率较低，而且后续观察到的累积活产率也相对较低。

总之，无论是生殖医生还是我们圈子的姐妹，请一定要记住ICSI有严格的指征，首先它是用于常规体外受精失败进行事后补救的措施。

另外，它主要针对于严重的少弱精或者死精的男性不育情况。

对于这种情况的家庭，有研究发现相对于射精方式进行精子选择，睾丸取精能够获得更好的妊娠效果。

除此以外的情况均不适用于ICSI，一个好的工具滥用也会造成负面结果，请姐妹们谨慎选择。

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参考文献

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